Modèle dici

La détection précoce de la cholestase induite par la drogue reste un défi lors du développement de médicaments. Nous avons développé et validé un modèle basé sur des hépatocytes de culture en sandwich (SCH) biopertinent qui peut identifier des composés causant une cholestase en altérant la disposition des acides biliaires. Les PPB humains et rats ont été exposés (24-48H) à des composés cholestatiques et/ou hépatotoxiques connus, en présence ou en l`absence d`un mélange concentré d`acides biliaires (BAs). L`essai d`urée a été utilisé pour évaluer la fonctionnalité d`hépatocytes (compromise) à la fin des incubations. Le potentiel cholestatique des composés a été exprimé en calculant un indice de cholestase induite par la drogue (DICI), reflétant la formation d`urée résiduelle relative par des hépatocytes co-incubés avec des BAs et des composés d`essai par rapport aux hépatocytes traités avec des tests composé seul. Les composés avec des rapports cliniques de cholestase, y compris la cyclosporine A, la troglitazone, la chlorpromazine, le bosentan, la Ticlopidine, le ritonavir et la midecamycine ont montré une toxicité accrue en présence de BAs (DICI ≤ 0,8) pour au moins une des concentrations testées . En revanche, la toxicité in vitro des composés causant une hépatotoxicité par d`autres mécanismes (y compris le diclofénac, l`acide valproïque, l`amiodarone et l`acétaminophène) est restée inchangée en présence de BAs. Une marge de sécurité (SM) pour la cholestase induite par la drogue a été calculée comme étant le rapport de la concentration la plus faible in vitro pour laquelle le DICI était ≤ 0,8, à la concentration plasmatique thérapeutique de crête moyenne rapportée. Les valeurs SM obtenues dans les PPB humains ont bien corrélé avec l`incidence signalée de la cholestase induite par les médicaments cliniques, alors qu`aucune corrélation n`a été observée chez les rats SCH. Ce modèle in vitro permet l`identification précoce des candidats à la drogue causant une cholestase par une manipulation de BA perturbée. Générez un fichier à utiliser avec un logiciel de gestion des citations externe. Alp Alt BAs BSEP/BSEP; Acides biliaires; Pompe à exportation de sel biliaire; CA DICI DMSO Cholestase induite par la drogue; FBS La GCDCA; GDCA HBSS Solution saline équilibrée de Hanks; NOAEL NTCP/ntcp; PBS SCH SCHH La SCRH; SM Marge de sécurité; Hépatocytes cultivés en sandwich; TCA LSN Dosage de l`urée; alanine aminotransférase; aspartate aminotransférase; acides biliaires; pompe à exportation de sel biliaire (humain/rat); acide cholique; diméthyl sulfoxyde; indice de cholestase induite par la drogue; sérum bovin fœtal; acide glycochenodeoxycholique; acide glycooxycholique; pas de niveau d`effet indésirable observé; solution saline tamponnée au phosphate; marge de sécurité; hépatocytes cultivés en sandwich; hépatocytes humains de culture sandwich; hépatocytes de rats cultivés en sandwich; polypeptide de cotransport de taurocholate de sodium (humain/rat); acide taurocholique; limite supérieure de la normale.